什麼是類澱粉沉著症？

作者：裴松南

日期：2022/5/20

45歲的楊小姐近來注意到小便後的泡沫十分明顯，懷疑是蛋白尿，便尋求腎臟科醫師的意見，經檢查發現楊小姐的確是有蛋白尿的現象，且蛋白尿的主成分是白蛋白的流失，但她並沒有糖尿病，也驗不到一些腎臟自體免疫反應的指標，於是腎臟科醫師為她進行了腎臟切片，最後診斷為類澱粉沉著症。楊小姐搜尋網路後發現我對於類澱粉沉著症有一些研究，便來求診。

類澱粉沉著症是相當罕見的疾病，美國的研究顯示每百萬人只有12個這樣的病人，若以此預估台灣只有不到300位的病人，所以不僅一般民眾不熟悉，很多醫療人員也不太了解這個疾病。我在升任主治醫師前幾年很巧地就遇到好幾位這樣的病人，所以花了不少時間去了解它，甚至在2018年自費去熊本參加世界類澱粉沉著研討會，就知道我對於這個病是很有興趣的。

那類澱粉是甚麼呢？它其實是一種有特別摺疊形式的蛋白質而不是澱粉，在剛果紅（Congo Red）染色後，經過偏光顯微鏡觀察可以見到很漂亮的蘋果綠，如圖二。但是類澱粉的來源有好幾種，跟血液科相關的是AL type，由異常的漿細胞分泌出有問題的抗體輕鏈，異常摺疊沉著於特定器官，如腎臟、心臟、肝臟、腸胃道、舌頭與周邊神經等，而造成這些器官的損傷。別種的類澱粉如ATTR type是因為遺傳或者是老化的過程而造成，可能造成神經或心臟的傷害；而AA type則是因為慢性的感染或發炎而形成，目前因為感染與自體免疫治療的成功，已經很少見。而我這篇文章中，討論的僅限於AL amyloidosis喔！

圖二、類澱粉於偏光顯微鏡下呈現蘋果綠的顏色

類澱粉沉著症的表現主要決定於它傷害到的器官，例如前述楊小姐就是因為類澱粉沉著於腎絲球而造成白蛋白的流失，所以在“沒有”長期糖尿病的蛋白尿病人，要小心類澱粉沉著症的可能；若是沉積在心臟，就會有心臟衰竭的表現，但和一般高血壓或心血管疾病所造成的不同，類澱粉造成的是舒張不能，大家可以想像成老化硬掉的籃球一般，這樣的心臟缺乏彈性，也就功能不好，這也是這類病人死亡的最主要的原因。其他如沉積在肝臟就會造成肝腫大並肝功能異常，沉積在胃腸道就會造成胃腸蠕動異常，沉積在舌頭就會有大舌頭的表現。

圖三：大舌頭（可見牙齒的壓痕）

要怎麼診斷呢？一定要從腎臟或心臟去做切片嗎？若能由一些線索（如無糖尿病的蛋白尿）先懷疑到可能是類澱粉沉著症，就可以先從肚子上的脂肪和骨盆的骨髓來做切片，這兩個地方做切片危險性很低，也有50%以上的診斷率，若是還沒有答案，再從這些受傷的器官去切片以取得直接證據。

圖四：腎臟類澱粉沉著症的診斷流程 

那怎麼治療呢？這又是另外一個複雜的議題，我另外再寫一篇來說明吧！

References: 

1. JAMA 2020 Systemic amyloidosis recognition, prognosis, and therapy: a systemic review 

2. Lancet 2016 Systemic amyloidosis  

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醫師，我該打新冠肺炎疫苗嗎?

作者：裴松南

日期：2021/7/11

更新日期：2022/5/5

昨天台灣新冠肺炎單日感染人數首度突破兩萬人了。近日來門診的病患中，少數堅持不打疫苗的，也都有鬆動的跡象了；也有病人回診第一句話就說：「裴醫師，我有去聽你的話打疫苗囉，不要再罵我了。」

依據目前的資訊，關於血腫科的病人的建議，我做了一些更新：

積極治療的癌症病人

如白血病、淋巴瘤或骨髓瘤等病人，本身抵抗力就較差，加上治療的藥物也會抑制抗體的產生，所以施打疫苗的效果也比較不好。目前的建議：

第一：還是應該施打，有打比沒打好，而且要打好打滿。雖然抗體效果不如一般族群，但還是可能有T細胞免疫的效果。目前疫苗供貨穩定，血腫的病人屬於高危險群，建議時間到就去打，以量取勝。

第二：同住家人應完整接種疫苗，以形成一定的保護圈來保護病人。另外，我也預期短時間內對於確診者的訪客限制可能會放寬，到時血腫病人若染疫需住院，家屬若打滿疫苗，也才可以探視與照顧。

規則追蹤的癌症病人

比照一般族群，打好打滿。

非癌症病人

如貧血或血球異常等問題，大多可以比照一般族群施打的原則，唯一需特別注意的是血小板低下或凝血異常的病人，因為新冠疫苗都是採取肌肉注射，所以有造成注射處出血的風險，請先跟醫師討論。

疫苗種類

目前台灣有高端、莫德納、BNT、AZ等四種，除了AZ確定對Omicron沒效及高端對Omicron的資料較少外，BNT與莫德納都對避免重症有一定的效果。但這兩種疫苗在血液科病人做的研究都不多，尤其在Omicron的部分，也無法相互比較。我建議選擇自己喜歡的疫苗，趕快預約施打，儘早取得保護力。

參考資料：

美國血液病學會建議指引 (Updated on Apr. 14, 2022)

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武漢肺炎可以治淋巴瘤?

作者：裴松南醫師
日期：2021-1-10

英國有位61歲男性，在去年發現左側鎖骨上方淋巴結，經切片證實為何杰金氏淋巴瘤，正子攝影顯示橫膈膜上下淋巴結都腫大，所以為第三期，但在準備開始治療前，他便因為呼吸急促而住院，檢驗證實是得了武漢肺炎，他接下來住院11天之後回家觀察，沒有接受淋巴瘤的治療。但神奇的是，他在接下來的幾個月的時間，頸部淋巴結變小了，正子攝影追蹤也發現大部分的淋巴結也都消失了，這個特別的病例在上周被英國血液病雜誌被報導出來，也被國內一些媒體所引用，但身處世外桃源的我們，該如何看待這個病例給我們的啟發呢？

其實在化療被發明之前，1891年的紐約，就有一位外科醫師"柯禮"利用丹毒(鏈球菌)來治療扁桃腺腫瘤末期的病人，柯禮將鏈球菌打到病人的頸部淋巴轉移處，引起嚴重的發燒、發冷及噁心嘔吐，雖然反應劇烈到差點死掉，卻讓病人的腫瘤得到控制，又多活了8年。這治療原理其實和現在最流行的免疫療法相近，就是利用病人體內自己的免疫反應來毒殺腫瘤細胞，但這樣的治療後來沒有再被使用，當然是因為太過危險且很粗糙，到底要打多少量細菌才會讓多少比例的病人得到緩解，都沒有標準的作法與研究，但感染所引起的免疫反應可以治療腫瘤的概念的確是有初步的科學支持的。

但您可能會說問那可不可以故意得到COVID-19來讓腫瘤得到控制呢？反正COVID-19的死亡率不到5%，比起癌症應該是低得多，似乎值得賭一把！答案當然是否定的，COVID-19有相當多的無症狀帶原者，但若無症狀當然也不會引起太強的免疫反應，沒有足夠強的免疫反應就沒辦法達到控制腫瘤的目的；即使是武漢肺炎重症的癌症病人，相信也很少因此而得到腫瘤控制的，不然以歐美這麼嚴重的社區感染，一定有相當比例的癌症病人已經得過COVID-19，但之前卻沒有相關的報導。所以癌症治療還是得回歸正規的療法，這類的報導還是當作軼事，看看就好。

參考資料

1. 血液中的騷動，霍爾著，天下文化出版(2000年)，第二章。

2. SARS-CoV-2-induced remission of Hodgkin lymphoma. British Journal of Haematology first published on 02 Jan 2021. 

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1111/bjh.17116

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台灣也會有營養不良? 從缺鐵性貧血談起

作者：裴松南

日期：2021/1/1

在台灣的人均所得已超過兩萬美金，肥胖已成為許多人的困擾的今日，還會有營養不良的議題嗎？是的，即使很多人天天大魚大肉，台灣的缺鐵的盛行率在19-44歲的“女生”竟高達四分之一（註一），但同年齡的男生則只有5%，可見月經造成的鐵質流失，依照目前國人的飲食習慣是不一定可以補足的。

依照國民健康署的營養攝取建議，在育齡女性，鐵的每日攝取量是15毫克（註二），但是這樣的數據對於一般大眾是難以具象化的。飲食中的鐵的來源分為兩類，一是有機鐵，一是無機鐵。有機鐵指的是肉類當中含的鐵，尤以紅肉為多，常食用的紅肉有牛肉、鴨肉等，有機鐵的吸收遠較無機鐵高；無機鐵指的是植物性鐵，較為人所知含量較多的食物如櫻桃、蘋果，但無機鐵的問題是植物中也常富含抑制鐵吸收的物質，如草酸、植酸等，所以吸收較不可靠。另外常聽到的說法，咖啡和茶會造成缺鐵，這主要是因為咖啡和茶中含有所謂的多酚，而多酚會結合鐵造成無法吸收。

但在實務面上，我們的飲食習慣都是從小就養成的，要為了缺鐵性貧血這樣的〝小病〞來做長期的更改，其實是不太可行的。我常反問病人，叫你從此以後不要喝咖啡，你做得到嗎？所以我會務實的建議缺鐵性貧血的病人即使在貧血矯正後，仍維持低劑量的鐵補充，每天一顆適合你的鐵劑通常會比改變飲食習慣來得容易執行。

接下來病人會提出的下個問題，就是長期吃鐵！那會不會中毒！其實人體對於鐵的調節相當敏感，如果你體中的鐵夠了，腸子就會減少鐵的吸收，所以低劑量的鐵補充，對於那些原本飲食習慣中可吸收鐵就已經不足的族群是不會造成鐵過量的。

下次我再跟大家介紹鐵吸收原理和影響因子喔！

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註一：潘文涵教授，衛生福利部國民健康署委託研究計畫「國民營養健康狀況變遷調查」（102-105年）。

註二：國人膳食營養素參考攝取量及其說明+第七版(100年修訂)-+鐵

我們與瑞士的跨國研究發表了!

作者：裴松南

日期：2020/12/25

我從fellow跟著施麗雲教授看門診時，就對於缺鐵性貧血IDA (iron deficiency anemia)相當著迷，看著病人吃了鐵劑之後臨床與抽血數據的快速改善，體現到營養對於人體的重要性。隨著2009年的全基因體研究證實rs855791這個SNP(基因的小片段)對於一般健康族群的鐵及紅血球有重大影響後，我便在李建德教授的指導下陸續進行了兩個人體研究來探討這個基因在年輕婦女的IDA扮演的角色。也因此於2014年認識了瑞士ETH Zurich的Prof. Zimmermann，經過了兩年的反覆討論設計出目前這個研究架構，再花一年與研究倫理委員會(IRB)奮鬥，終於從2017年5月開始收案到2018年2月收案結束，再經過複雜的分析與論文寫作過程，現在終於發表於血液學界重要的期刊Haematologica了。

https://haematologica.org/haematologica/article/view/haematol.2020.264556

我們篩選了296位有規則月經的婦女，找出沒有貧血、鐵蛋白介於30-120、 rs855791基因型為TT的45位及CC的35位，於月經週期下半段(黃體期)時到醫院抽血及吃無輻射鐵同位素兩次(Day 1 and Day 3)，再於Day 17抽血驗血中的鐵同位素含量，由此來精準檢測鐵的吸收量。

我們發現

1. 社區中的婦女21.6%有缺鐵的現象 (ferritin < 15)。

2. CC基因型婦女的鐵含量較TT基因型的高 (transferrin saturation 36.5% vs 27.7%, P<0.001)，即使ferritin的值兩組相當。

3. CC基因型的鐵調控相當精準，但TT基因型的鐵調控就顯得鬆散。(如鐵吸收的程度可以由serum ferritin and hepcidin等parameters解釋的量，CC達67%，但TT只有38%。)

4. 但對於我們最想回答的基因型CC婦女較不會得到IDA的原因是否為鐵吸收比較好，仍無法由這次的實驗得到應證。

這個進行了多年的研究，要感謝蕭淑珍藥師、詹玉菁助理及我老婆的協助，也要感謝眾多的受試者的全力配合，才能完成。也很珍惜這次跨國合作的難得經驗。

 

左上：團隊合照；右上：test meal；左下：收案前的準備與討論；右下：2019在德國海德堡發表時的合照

健保給付大開放 骨髓瘤治療選擇多

最新更新請按此

 

作者：裴松南

日期：2020/04/01

骨髓瘤為常見的血液惡性疾病，早年只能使用化療藥物對疾病做短時間的控制，平均存活僅約兩年半。近十年來多種標靶藥物不斷問世，臨床研究顯示可以大幅改善治療的成績，但過去健保限於財政負擔，只在第一線給付〈萬科〉32支，第二線給付〈瑞復美〉18個月及第三線給付〈鉑美特〉6個月，雖比起「化療」較輕鬆也較有效，但比起先進國家，治療的選擇上還是較為侷限，若自費使用則是價格昂貴，許多病患負擔不起。

自今年二月起，在健保署積極與各大藥廠協商下，陸續開放了多種標靶藥物的給付條件及給付期限，讓骨髓瘤患者治療的選擇增加許多。現在將目前給付的幾個重要標靶藥物整理如下：

〈萬科〉：第一個蛋白酶體抑制劑，可快速控制骨髓瘤並改善腎臟功能，之前已給付在骨髓瘤第一線治療，但限使用32劑(約6-8個月)。此次開放到64劑，且第一次沒用完的額度，可以留著之後復發再使用。

〈瑞復美〉：是第二代的免疫調節劑，原已給付於第二線的治療但僅給付18個月，之後即使仍有療效健保也不再給付。目前健保開放部分病人(不適合進行自體幹細胞移植者)可以在第一線就合併〈萬科〉治療，等於在疾病初診斷時就可以同時使用兩種標靶藥物來治療，有高達7成到8成的病人可以使疾病得到改善。那些適合自體移植的病人，健保維持該藥在二線給付，但也延長了給付期限到24個月。

〈兆科〉：為單株抗體，針對骨髓瘤細胞上的CD38抗原，臨床試驗顯示對疾病控制的時間可以延長一倍以上，專家以「前所未見」來形容該藥的效果。健保於4月1日起開始給付，只要之前使用過〈萬科〉或是〈瑞復美〉後復發，就可以申請，並且可以合併〈萬科〉或是〈瑞復美〉同時使用，等於讓〈兆科〉的效果可以發揮到最大值，目前給付22次輸注(即一年份)。

〈凱博斯〉：是新一代的蛋白酶體抑制劑，和〈萬科〉不同處在於副作用：較少的神經毒性，但可能有較高的高血壓及心臟或腎臟衰竭的併發症。健保開放於使用過〈萬科〉及〈瑞復美〉的骨髓瘤三線治療，以給付10個療程為上限。

〈免瘤諾〉：也是蛋白酶抑制劑，但不同於〈萬科〉及〈凱博斯〉的注射給法，是口服標靶藥物，所以方便遠距離的病患不用頻繁奔波，目前健保給付於三線治療，但有高風險染色體變化者可提前用在二線，要注意的是規定需同時合併〈瑞復美〉使用，所以若一二線已用完〈瑞復美〉額度者，可能也無法使用〈免瘤諾〉。

〈鉑美特〉：是第三代的免疫調節劑，這次給付條件未變，仍維持在〈萬科〉與〈瑞復美〉治療後惡化的狀態，限給付6個月。

類固醇：上述的標靶藥物都須合併類固醇中的dexamethasone來使用才能發揮最大效果，是骨髓瘤治療當中不可或缺的配角。

現在健保大幅開放許多效果卓著的標靶藥物使用於骨髓瘤治療，如何搭配使用來達到最佳的效果，除了要考量每個病人的身體狀況及各個藥物不同的副作用外，也需考慮過去曾使用過的藥物，來做妥善的規劃。此外，也鼓勵病患配合治療，抱持著正向樂觀的態度，迎接日新月異的醫學科技，希望無窮喔！

	萬科	瑞復美	兆科	凱博斯	免瘤諾	鉑美特
給藥途徑	皮下、靜脈注射	口服	靜脈注射	靜脈注射	口服	口服
藥物機轉	蛋白酶體抑制劑	免疫調節劑	單株抗體	蛋白酶體抑制劑	蛋白酶體抑制劑	免疫調節劑
原先健保給付條件	l   第一線 l   共32劑	l   第二線 l   給付18個療程	l   未給付	l   未給付	l   未給付	l   第三線 l   共六個療程
目前健保給付條件	l   第一線 l   共64劑	l   第一線(可移植者二線) l   給付24個療程	l   第二線 l   可合併瑞復美或萬科使用 l   共22劑	l   第三線 l   共10個療程	l   第三線(高危險者第二線) l   共12個療程	l   第三線 l   共六個療程

本文另發表於台南市血腫衛教學會

 

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嚴重再生不良性貧血的治療

作者：裴松南

日期：2020/12/3

72歲的顏老先生知道血球低下已經20年了，但只是抽血時數字異常，倒也不覺得人有什麼問題，但最近幾個月開始有頭暈、心悸及走一小段路就會氣喘吁吁。那天他獨自到我門診，抽血發現血色素剩下6.3，血小板也剩不到2萬；先幫他輸了兩單位的紅血球，症狀就有大幅改善。在安排了詳細的檢查後，診斷為嚴重再生不良性貧血。雖然他不希望引起家屬的擔心，但還是請其家屬一起來門診瞭解後續的治療選項。

再生不良性貧血是一種自體免疫疾病，體內的T細胞去攻擊造血幹細胞導致骨髓內呈現空洞化，也無法製造產生足夠的血球，通常三種血球(紅血球、血小板、白血球)都會受到影響，而造成貧血、易流血或是感染等問題。這不同於血癌，是免疫失調造成的，但嚴重型再生不良性貧血的危險性並不亞於血癌，這個少見的疾病在這幾年有了不同的治療選擇。

第一、異體骨髓移植，這是40歲以下病人的首選，若能在很短時間內找到合適的捐贈者，這樣的治療是最好的。換上新的骨髓，可以同時重建免疫及造血功能，有相當高的治癒率。惟這樣的治療選項受限於幾個條件，需有合適的捐贈者、年齡不宜太大（目前有部分專家已將年齡上修到50歲)、須沒有厲害的感染，另外，移植過程中仍有一定比例的患者（約10%）會因各種因素死亡，而移植後也會面臨排斥的問題。

第二、免疫抑制，因為此病是T細胞去攻擊自己的造血幹細胞而形成，所以傳統的治療選擇就是使用兔子製造的抗胸腺球免疫球蛋白(rabbit anti-thymocyte globulin)，合併環孢靈素(cyclosporin)來抑制異常的T細胞，來達到骨髓恢復自然生長的目的。在不適合移植的病人，免疫抑制是傳統的治療選項，有幾點需要注意，治療效果通常需要兩到三個月的時間，治療時可能會因免疫抑制使得抵抗力更加虛弱而造成感染；另外這樣的治療的有效率約在三成左右，亦即不到一半的病人可以因此而恢復較正常的生活。

第三、生長刺激因子(返利凝 eltrombopag)，這個藥本來是用在紫斑症(血小板低下)，可以刺激血小板的生成，但美國國衛院發現這個藥在高劑量時，可以刺激幹細胞的生長，臨床試驗發現在免疫抑制治療失敗後的病人族群，仍可以有40%的病人可以得到不同程度的改善。後來這群研究者更將返利凝這個藥合併免疫抑制作為嚴重再生不良性貧血的"一線"治療，居然有近六成的病人達到血液的完全恢復，另外兩成則是有部分改善，所以目前的治療指引建議在無法移植的病人的第一線選擇為免疫抑制合併返利凝，這樣的處方也已取得衛福部適應症。不過，須注意的是，美國所使用的免疫抑制劑是"馬"製造的免疫球蛋白，和台灣所能拿到的兔子免疫球蛋白是不同的，目前沒有使用兔子免疫球蛋白合併返利凝的成績被報告出來，是否和美國的成績相同仍未可知。而返利凝主要的副作用在於肝功能異常。

第四、保守治療：即輸血與處理感染或流血等問題，在一些年老或不適合上述治療的病人，這也是選項之一。

回到我們的顏先生，他年紀雖大但身體狀況良好，故建議免疫抑制療法，但因返利凝藥物健保尚未給付於一線治療，自費費用可觀，故暫未使用。

References: 

1. NEJM 2017 Eltrombopag added to standard immunosuppression for aplastic anemia.

2. Blood 2014 Eltrombopag restores trilineage hematopoiesis in refractory severe aplastic anemia that can be sustained on discontinuation of drug

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