骨髓增生腫瘤（MPN）簡介

 

作者：裴松南醫師

完成日期：2023-6-26

修改日期：2023-7-25

大部分人對於血球減少的疾病較為熟悉，如貧血就是紅血球減少，紫斑症就是血小板減少。但血液科也有另一群病人是困擾於血球過多，今天就來簡單介紹一下「這群」疾病。

圖一、骨髓增生腫瘤MPN的分類與基因

骨髓增生腫瘤（Myeloproliferative Neoplasm, MPN）是一群罕見的血液疾病，主要特點是骨髓內造血細胞的異常增生。發病原因是骨髓裏的剎車基因突變壞掉了，使得造血機能無法停下來，而生成了過多的血球。依照臨床及病理上的表現分為以下幾種：

1. 多血症（Polycythemia vera, PV）：顧名思義，是紅血球的過度生產，患者的血紅素很高（男生常在18、女生常在16以上）。病人常常臉色潮紅，就像是喝酒後那樣，也真的有一些病人因此常常被警察攔下酒測。另外常見的症狀是皮膚癢，尤其是洗完澡後更癢，吃抗組織胺效果都不好，頗影響生活品質。 也有一部分人是發生中風後才發現原來有多血症。

2. 原發性血小板增多症（Essential thrombocythemia, ET）：表現為血小板的數值過高。不一定有症狀，常常是體檢意外驗到的。年紀從青少年到老人家都有喔！

3. 原發性骨髓纖維化（Primary myelofibrosis, PMF）：發生率較前兩種少，血相會呈現白血球較高伴隨不成熟白血球出現以及貧血，另外因骨髓纖維化，導致「髓外造血」，就是造血系統轉移到脾臟，會導致脾臟腫大，有些還伴隨著發燒與體重減輕，是比較難處理的狀況。

另外還有一個病是慢性骨髓性白血病（chronic myeloid leukemia, CML），主要是白血球增加很多，本來也被放在MPN家族的，但是因為它的機轉和治療完全不一樣，所以目前已經被獨立出來，就不再這裡討論了。

致病機轉：

MPN的致病機轉主要與骨髓內幹細胞的突變有關。這些突變會影響細胞的信號傳遞機制，也就是調控細胞分裂的剎車壞掉了，導致細胞過度增生和分化。其中最常見的突變包括JAK2、CALR和MPL這三個基因的異常，這種突變是後天不明原因所造成，不會遺傳喔！

臨床表現：

MPN的臨床表現因疾病的類型而有所不同。一般而言，患者可能出現以下症狀：

疲勞和虛弱感

貧血

骨痛和關節疼痛

脾臟、肝臟腫大

皮膚搔癢

血栓形成或出血不正常

圖二是一個多血症的女病人，她第一次來看我的時候，血紅素高達21.1 g/dL（正常女生是12-16 g/dL），手指都因充血而呈現發紺的現象呢！

病程、主要併發症及預後：

MPN的病程依疾病而不同。原發性骨髓纖維化的病程較快，轉變到急性白血病的風險較高，約有20%的病人在10年內會變成所謂的血癌；多血症主要的問題是會造成血栓如中風，治療的目標在於降低血栓的風險，10年內變成血癌的風險約在4%；血小板增多症相對較少血栓或變成血癌的機會，治療上可以採取較保守的策略，預後一般來說較PMF或是PV好。

治療選擇：

治療MPN的選擇取決於疾病的分類、病情嚴重程度和患者的整體健康狀況。常見的治療方法包括：

放血：血太多就放血，這也是多血症的重要治療方式。

減少製造：吃藥讓血液的製造慢下來，常用的藥物為愛治膠囊（Hydrea），可以讓三種血球都下降。另外一個藥物是安閣靈（anagrelide），只會下降血小板。

干擾素：使用干擾素可以使這類的病人血球下降，但傳統干擾素因為副作用較大及健保沒有給付的關係，使用的病人不多。但2020年起，由台灣藥華公司研發的新型干擾素「百斯瑞明」取得各國的許可用於多血症的病人，副作用不大，且有機會減少上述突病基因的濃度，是深受血液科醫師注目的藥物，惟目前健保的給付條件過於嚴苛，大部分病人都還沒機會使用到這個台灣之光。

標靶藥物：JAK抑制劑，主要是用於骨髓纖維化，可以縮小脾臟及改善疲倦、體重減輕等症狀，但對疾病本身的病程並沒有太大的改變。

減少併發症的藥物：主要為抗血小板藥物，如阿斯匹靈或是保栓通，可以減少因MPN造成的中風等併發症。

造血幹細胞移植：在一些高風險或進展迅速的病例中考慮進行，也是目前唯一可以治癒該類疾病的治療。

結論：

骨髓增生腫瘤是一組不常見的血液疾病，包括PV、ET和PMF等。這些疾病因骨髓內幹細胞的基因突變，導致細胞的異常增生。治療方案因疾病類型和患者狀況而異，包括放血及吃藥或打針，幹細胞移植是唯一可以治癒的方法。

針對多血症，我打算另外再寫一篇專文介紹，也可以針對百斯瑞明這個台灣之光在做一些介紹。

#本文使用ChatGPT3.5協作

#感謝台大侯信安教授建議，正名MPN(myeloproliferative neoplasm)為骨髓增生腫瘤。這群疾病在2008年之前稱為MPD (myeloproliferative disorder)，在2008年WHO第四版就正名為MPN，使用neoplasm (腫瘤)來正確的描述這群基因有異常，具有癌症特性的疾病。這類疾病像癌症一樣，具有不斷分裂且不受控制的特性；但比癌症好的是它仍有分化的能力，所產生出來的細胞仍有功能，不像血癌或是固態腫瘤，是屬於早期不分化的癌細胞，會造成其他器官的傷害。(2023-7-25)

 

多血症專論請點此

血太多怎麼辦？

作者：裴松南醫師

日期：2023-7-23

修改日期：2023-7-25

李先生，52歲，是一間板模公司的老闆，7年前注意到常滿臉通紅及皮膚搔癢的困擾，來醫院抽血發現血紅素高達19.5g/dL（正常男性為13.5-17.0），他並沒有抽菸喝酒的習慣，也沒有心臟或肺臟的問題，所以就到我的門診做了基因及骨髓的檢查，發現有JAK2V617F的突變，骨髓內也呈現多血症的典型表現，確立了診斷。在給予放血500cc治療後，他表示之前的脖子緊繃及手指脹麻的現象都瞬間消失了，不過還是困擾於皮膚搔癢。

多血症（Polycythemia vea）是骨髓增生腫瘤中的一個疾病，是因為後天基因突變所造成，JAK2這個基因負責造血活化，當它突變後，就彷彿煞車壞了，整個造血失去調控，造血大爆發，所以形成多血症。最常見的突變位點在V617F這個位置，占了95-97%的多血症，另外少數病人則是JAK2 exon 12的突變。

貧血的症狀大家很孰悉，但血太多會怎樣呢？

1. 臉潮紅，有些人會滿臉通紅像喝酒後那般；

2. 高血壓，血液太多在血管內會造成血壓升高，而且這種高血壓吃血壓藥降不太下來；

3. 易出血，體內血太多，它也會想要找出路流出來，所以容易有胃潰瘍出血，或是一有傷口也易流血不止；

4. 血栓，血太多也是一種血濁，容易栓塞，所以有些人是中風後才發現多血症；

5. 皮膚癢，尤其在洗澡後，原因不明，卻是大大地影響生活品質，且對於一般止癢藥的效果不好。

診斷： 

根據最新（2022）的International Consensus Classification的定義，診斷必須符合以下幾點：

1. 血紅素男生大於16.5 g/dL，女生大於16.0 g/dL

2. 有JAK2V617F或是JAK2 exon 12的突變

3. 骨髓檢查呈現血球過度增生的表現（hypercellularity with panmyelosis）

4. 血中EPO濃度低於正常範圍

典型的病人診斷上並不困難，但有一些“假的”多血症必須要小心，例如抽菸和睡眠中止症的人因為血中氧氣量常不足，所以骨髓會製造較多的紅血球來代償，形成假的多血症，這些人需要的是戒菸或是減重、戴正壓呼吸器等治療。

治療目標與方法：

多血症雖然廣義來說屬於癌症的一種，但它的病程相當緩慢，說它是慢性病更為適合。多血病的治療目標分為幾個方向：

1. 減少「血栓」併發症：尤其是中風。

  ※放血：作法就像去捐血中心捐血一樣，放血的目標為血比容小於45%。

  ※阿斯匹靈：每天80-100毫克，可以抑制血小板的功能來達到通血路的效果，但有些敏感的病人會有胃潰瘍的副作用，此時可考慮改為保栓通（clopidogrel）。

  ※避免血栓的危險因子：如控制血壓、血糖、血脂肪、避免抽菸等。

2. 控制血球數量：對於年紀大於60歲或是曾發生過血栓的病人，屬於血栓高危險群，光是阿斯匹靈及放血可能不太足夠，還要加上「愛治」（hydroxyurea）來降低血球的製造，尤其同時有白血球高的病人，因放血沒有辦法降低白血球，就需要合併吃藥來降低白血球以減低血栓風險。但「愛治」會干擾細胞合成，所以不適合用於年輕人或懷孕的婦女。另外，有些人會有口腔潰爛、皮膚變黑、傷口無法癒合、甚至於發燒或是肺發炎等症狀，雖然比例不高，但因無替代藥物，所以遇到也是很困擾。

3. 減少症狀：多血症造成的手指麻、血壓高及脖子緊的現象，可以經由放血快速改善，可是搔癢的問題卻是至今無解的困擾。

4. 延緩形成骨髓纖維化或急性骨髓性白血病的時程：多血症最嚴重的問題就是在經過多年的旺盛造血後，骨髓會秀逗，就是變成骨髓纖維化甚至於變成血癌，初步的變化就是貧血及脾腫大，本來需要放血的人，後來卻變成需要輸血。但目前沒有任何藥物被證實可以改變這個病程。

新藥露曙光

「百斯瑞明」（Ropeginterferon alpha-2b）是由台灣藥華醫藥發明的新型長效干擾素，已被美國FDA和歐盟EMA核准可以使用於多血症的病人，可以有效的降低過高的血球，也因為不直接影響細胞合成，所以沒有是否致癌的疑慮。也是唯一一個可以減少JAK2突變基因量的藥物，可能等觀察期間夠久，就可以證實可以改變這個疾病的病程，如果可以減少骨髓纖維化及血癌的發生，這將會是很大的突破。

上述的李先生，在診斷後長期（六年）接受放血及保栓通的治療，雖可保持良好的血比容數字，但搔癢及長期疾病轉變的壓力仍在，在「百斯瑞明」上市後，因其經濟狀況良好，所以自費注射「百斯瑞明」。只有在第一次注射後有點畏寒及頭暈，沒有其他副作用，但神奇的是困擾多時的搔癢竟然就改善了，其血球也很快的改善，也不再需要放血，如圖一。他目前已經接受「百斯瑞明」治療逾兩年的時間，其JAK2基因的量從打「百斯瑞明」前的99%下降到目前僅有20.6%，真的很神奇！圖二

圖一、白血球和血小板打完針後很快下降，血比容看似沒變，實則由每3個月放血一次變成不再需要放血。

圖二、血中致病基因的量在百斯瑞明治療後明顯下降。

但是「百斯瑞明」這個台灣之光，並沒有獲得偉大的健保特別的照顧，雖然於2022年9月起列入給付，但其條件之嚴苛，真的是令我覺得很生氣！這種看得到吃不到的感覺，真的比起都不給付還令人憤慨，感覺就只是在吃人豆腐的感覺。

圖三、失敗的Midjourney，本來想要畫一個滿臉通紅的台灣中年人，洗澡後皮膚搔癢，且有脖子緊繃及手指脹麻的現象，小腿上有一個流血中的小傷口。但是Midjourney怎麼都沒辦法劃出臉潮紅，更是沒法呈現搔癢或脖子緊繃的感覺，AI繪圖真的還是有相當大進步的空間！

總結，多血症是由基因突變所造成，而血栓併發症如中風是造成後遺症的最大問題，可以藉由放血、及吃藥（如阿斯匹靈及愛治）來減少機率，新藥百斯瑞明則可以減少突變的基因，可能可以減少長期變成骨髓纖維化或急性白血病的風險。

PS: 這些人的血因為有基因的異常，因此不建議去捐血給別人喔！

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