預防COVID的新選擇 Evusheld

作者：裴松南

日期：2022/12/14

疫情延燒了三年，看似已經快要落幕，怎麼又特別要發文討論COVID呢?

這是為了抒發之前不能明講的鬱卒：其實有些病人打疫苗是不太有用的！

從AZ到BNT，從高端到Moderna，台灣的疫苗從搶不到到任君挑選，這一年半以來常常被病人詢問：「我適不適合打疫苗？」我都告訴病人：「應該打！」，但我心中其實也明白這一群抵抗力不好的病人，其實效果可能不好。

COVID疫苗所提供的保護力，主要來自於所謂的中和性抗體，而血液惡性疾病的病人，往往無法產生足夠的抗體，所以打疫苗的效果是很有限的。更細一點講，不同的血液疾病無法產生抗體的原因不同，在急性白血病及接受幹細胞移植的病人是因為化療較強；在B細胞淋巴瘤的病人是因為接受了莫須瘤（抗B細胞單株抗體）而導致B細胞消失進而影響抗體的生成；在骨髓瘤的病人則是因為產生抗體的漿細胞本身癌化了，當然無法對疫苗有適當的反應。在許多的臨床觀察也證實上述的這些病人，在疫苗available之前，是COVID重症的好發族群，即使在打疫苗之後，能夠得到中和性抗體的機會也比一般人低很多，所以打疫苗後得到重症的比例也比一般人較高。但在今天要介紹的這個藥物出現之前，說實在也沒有更好的方法。但專家們還是會希望我們的病人也依照建議施打疫苗，主要是希望疫苗對於另一個途徑的免疫力——T細胞有教育的作用，而提供一些的保護力。

既然沒辦法透過打疫苗來得到抗體（即所謂主動免疫），那就直接把抗體打進去不就得了（即被動免疫），的確，今天要介紹的Evusheld就是這樣的藥。Evusheld包含了兩種長效型保護性抗體（tixagevimab and cilgavimab），由AZ公司製造（就是製造AZ疫苗的同一間公司），在臨床試驗中顯示可以降低82.8%的有症狀感染，在3460位接受Evusheld預防的受試者中，沒有人發生重症或死亡。所以台灣CDC在2022年11月29日公布的第二十一版CDVID治療指引中，建議一年內接受造血幹細胞移植或是B細胞清除治療且六個月內沒有確診過的病患，可以接受Evusheld抗體來預防感染。

這個抗體的打法是肌肉注射，但同時要打兩針（因有兩種不同的抗體），預期可以保護的效力約九到十二個月。這個藥物對於目前流行的BA2及BA5都還有一定的效果，所以指揮中心同意公費提供注射。惟目前對於骨髓瘤這個易感族群尚未開放，希望可以於下個階段開放或至少開放自費使用。

所以目前對於血液惡性病的COVID預防策略包含了完整的疫苗注射以及Evusheld抗體的注射，才能放心地與病毒共存喔！

圖、血液惡性病的COVID預防策略

References:

. Blood 2022 COVID-19 in patients with hematologic malignancy

. NEJM 2022 Intramuscular AZD7442 (Tixagevimab–

Cilgavimab) for Prevention of Covid-19

. 新型冠狀病毒（SARS-CoV-2）感染臨床處置指引第21版

義大體系門診

類澱粉沉著症怎麼治療？

 

作者：裴松南

日期：2022/7/9

上一篇提到的楊小姐在診斷為類澱粉沉著症後，接著就要討論接下來治療的選擇與可能的副作用及衍生的費用等。因為這是個罕見的疾病，雖然有一定的治療準則，但卻不容易有「國家認可」的藥物可以使用；這是什麼意思呢？醫師平常處方藥物大多會依據食藥署發給藥廠的適應症，例如降血糖藥的適應症上就會寫「糖尿病」，我們就可以開給糖尿病患該種降血糖藥。可是一些少見的疾病，因為不易執行臨床試驗，加上藥廠考慮無利可圖，即使有一定的證據支持使用該藥物，藥廠也不會去申請該藥的少見疾病的適應症。

那對病患有何影響呢？最大的影響在於健保無法給付！所以類澱粉沉著症的病患很可憐，既沒有重大傷病，也無法利用健保資源使用標靶藥物來治療。我於民國105年因感同身受此問題，故向國健署罕病審議會申請將類澱粉沉著症列為罕病，希望為這些病患爭取到罕病的資格，除可減免部分負擔外，也可以利用罕病的資源與途徑來取得好的藥物來治療，很可惜被否決了，原因並非類澱粉沉著症的發生率或者其他定義不符合罕病的規定，只是罕病的資源也是有限，所以﹍

回到主題，該怎麼治療呢？方向有兩個，第一是直接溶解已經沉澱在器官中的類澱粉，馬上改善被傷害的器官，很可惜，沒有這麼容易，目前有好幾個藥物在臨床試驗中，但都還沒有好消息。第二就是從源頭來對付產出類澱粉的漿細胞，我們目前已有數個使用於骨髓瘤（一種漿細胞癌症）很好的藥物，被證實對類澱粉沉著也有很好的效果，把源頭的漿細胞消滅後，再靠身體自己慢慢去溶解已經沉積的類澱粉，所以這類的治療需要較久的時間，病人才會感受到其效果。

目前會使用於類澱粉沉著的藥物或治療，介紹如下：

〈兆科〉：daratumumab為單株抗體，針對漿細胞上的CD38抗原，新的皮下注射劑型，於2021年1月取得美國FDA適應症可以用於類澱粉沉著的一線治療，這是有史以來第一個取得類澱粉沉著治療適應症的藥物，台灣也在最近核給該適應症。臨床試驗收集了388位新診斷的病人，分為兩組，一組接受〈萬科〉加上類固醇與癌德星（化療），另一組除了這三個藥物外，再加上〈兆科〉，結果顯示達到血液完全緩解（即漿細胞被完全消滅）的比例為18.1% vs 53.3%；六個月腎臟功能改善的比例為27% vs 54%；心臟功能改善的比例為22% vs 42%，都是加上〈兆科〉這組完勝。所以〈兆科〉合併〈萬科〉癌德星與類固醇是目前類澱粉沉著的標準一線治療。

圖一、加上〈兆科〉後的血液完全緩解比例

圖二、加上〈兆科〉後的器官改善比例。（由嬌生公司提供）

〈萬科〉：bortezomib為第一代蛋白酶體抑制劑，可快速壓制漿細胞並減少類澱粉的產出，合併類固醇與癌德星（化療）是〈兆科〉出現前的標準一線治療。

〈威克瘤〉：melphalan，有口服及注射劑型，口服劑型可合併類固醇當作類澱粉沉著的一線治療選項，在無法自費使用〈萬科〉或〈兆科〉的病人也有一定的治療效果。針劑則是用於自體移植的重要藥物。

自體造血幹細胞移植：在心臟功能未明顯受影響的病人，自體移植是很重要的選項，可以有效地延長疾病復發的時間及深化治療的效果。作法是病人先接受幾個療程的標靶藥物治療後，進行周邊血幹細胞的收集併冰凍，然後接受高劑量的化療〈威克瘤〉來殺光骨髓中的異常漿細胞，同時輸回收集好的幹細胞，整個醫療過程約需兩個月的時間。

圖三、臨床治療類澱粉沉著的流程

楊小姐年紀為45歲，類澱粉僅沉積在腎臟，其心臟功能良好，也沒有其他內科疾病。故在接受數輪〈萬科〉合併類固醇與癌德星治療後，順利的收集到足夠的自體幹細胞，然後打了高劑量的〈威克瘤〉併輸回冷凍的幹細胞，完成整個自體移植，順利在兩周出院。

圖四、由嬌生公司主辦的AL amyloidosis 專家會議（2022/4/10）

References: 

1. NEJM 2021;385:46-58. Daratumumab-based treatment for immunoglobulin light-chain amyloidosis.  

2. JAMA 2020 Systemic amyloidosis recognition, prognosis, and therapy: a systemic review 

什麼是類澱粉沉著症？

作者：裴松南

日期：2022/5/20

45歲的楊小姐近來注意到小便後的泡沫十分明顯，懷疑是蛋白尿，便尋求腎臟科醫師的意見，經檢查發現楊小姐的確是有蛋白尿的現象，且蛋白尿的主成分是白蛋白的流失，但她並沒有糖尿病，也驗不到一些腎臟自體免疫反應的指標，於是腎臟科醫師為她進行了腎臟切片，最後診斷為類澱粉沉著症。楊小姐搜尋網路後發現我對於類澱粉沉著症有一些研究，便來求診。

類澱粉沉著症是相當罕見的疾病，美國的研究顯示每百萬人只有12個這樣的病人，若以此預估台灣只有不到300位的病人，所以不僅一般民眾不熟悉，很多醫療人員也不太了解這個疾病。我在升任主治醫師前幾年很巧地就遇到好幾位這樣的病人，所以花了不少時間去了解它，甚至在2018年自費去熊本參加世界類澱粉沉著研討會，就知道我對於這個病是很有興趣的。

那類澱粉是甚麼呢？它其實是一種有特別摺疊形式的蛋白質而不是澱粉，在剛果紅（Congo Red）染色後，經過偏光顯微鏡觀察可以見到很漂亮的蘋果綠，如圖二。但是類澱粉的來源有好幾種，跟血液科相關的是AL type，由異常的漿細胞分泌出有問題的抗體輕鏈，異常摺疊沉著於特定器官，如腎臟、心臟、肝臟、腸胃道、舌頭與周邊神經等，而造成這些器官的損傷。別種的類澱粉如ATTR type是因為遺傳或者是老化的過程而造成，可能造成神經或心臟的傷害；而AA type則是因為慢性的感染或發炎而形成，目前因為感染與自體免疫治療的成功，已經很少見。而我這篇文章中，討論的僅限於AL amyloidosis喔！

圖二、類澱粉於偏光顯微鏡下呈現蘋果綠的顏色

類澱粉沉著症的表現主要決定於它傷害到的器官，例如前述楊小姐就是因為類澱粉沉著於腎絲球而造成白蛋白的流失，所以在“沒有”長期糖尿病的蛋白尿病人，要小心類澱粉沉著症的可能；若是沉積在心臟，就會有心臟衰竭的表現，但和一般高血壓或心血管疾病所造成的不同，類澱粉造成的是舒張不能，大家可以想像成老化硬掉的籃球一般，這樣的心臟缺乏彈性，也就功能不好，這也是這類病人死亡的最主要的原因。其他如沉積在肝臟就會造成肝腫大並肝功能異常，沉積在胃腸道就會造成胃腸蠕動異常，沉積在舌頭就會有大舌頭的表現。

圖三：大舌頭（可見牙齒的壓痕）

要怎麼診斷呢？一定要從腎臟或心臟去做切片嗎？若能由一些線索（如無糖尿病的蛋白尿）先懷疑到可能是類澱粉沉著症，就可以先從肚子上的脂肪和骨盆的骨髓來做切片，這兩個地方做切片危險性很低，也有50%以上的診斷率，若是還沒有答案，再從這些受傷的器官去切片以取得直接證據。

圖四：腎臟類澱粉沉著症的診斷流程 

那怎麼治療呢？這又是另外一個複雜的議題，我另外再寫一篇來說明吧！

References: 

1. JAMA 2020 Systemic amyloidosis recognition, prognosis, and therapy: a systemic review 

2. Lancet 2016 Systemic amyloidosis  

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